Nitric Oxide

|
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
 22 views
of 4

Please download to get full document.

View again

Description
NO
Share
Transcript
   Nitric oxide (NO) merupakan molekul biologis serbaguna dan ada dimana-mana yang memiliki peranpenting dalam biologi dinding pembuluh darah. sifat khusus dari NO membuat sebuah pesaninterselular yang ideal dalam sistem vaskuler, dan dicerminkan pada perannya sebagai endothelium-derived relaxing factor  (EDRF). kimia khusus dari NO dimanfaatkan dalam modulasi bermacam-macam reaksi interseluler dan intraseluler dengan efek pleiotrofik pada fungsi vaskuler. sebagaisuatu molekul gas lipofilik kecil (30 Da), NO dengan mudah melewati membrane sel dan lapisanpembuluh darah. NO juga merupakan suatu radikal bebas labil yang bereaksi dengan oksigen,protein, thiol, logam, dan radikal bebas lainnya seperti superoxide. Maka dari itu waktu paruh yangpendek (5-10 detik) dari NO memastikan efek pemberian isyarat cepat dan terbatas, bermanfaatuntuk kontrol sementara yang halus dari sel sekitar. Sintesa utama NO oleh endotel isoform dari nitric oxide synthase (eNOS)berjalan untuk mempertahankan homeostasis vaskuler, namun enzimkunci ini sendiri merupakan subyek untuk menghentikan modulasi oleh sinyal ekstraseluler yangmengubah eNOS dan meregulasi fungsi endotel.TARGET NITRIC OXIDE  Kimaiawi dari NO memiliki banyak kemungkinan reaksinya terhadap protein melalui inti logam dangrup sulfhidril, seperti reaksi antara NO dan radikal lainnya atau gabungan thiol berat molekulrendah. Pengaktifan kembali NO bersama hemoprotein telah secara luas digolongkan, saat ini targettambahan dari NO dijelaskan lebih lanjut. NO yang diproduksi oleh eNOS didalam endotel pembuluhdarah dengan segera berdifusi kedalam lapisan bawah dari otot polos pembuluh darah dan jugalumen pembuluh darah dimana NO berinteraksi dengan platelet. Didalam sel otot polos permbuluhdarah dan didalam platelet, NO berikatan pada grup prostetik heme dari siklase guanilat terlarut,suatu protein sinyal yang ditemukan pada sel mamalia pada umumnya. Ikatan antara NO dengangrup heme akan mengganggu interaksi nitrogen-besi, membebaskan suatu residu histidin aksialuntuk proses katalisis. Konsntrasi sebesar nanomolar dari NO dapat membawa aktivasi 100 lipat darikemampuan guanilat siklase mengubah guanosin trifosfat (GTP) menjadi siklik guanosin monofosfat(cGMP). Target intraseluler utama dari cGMP pada dinding pembuluh darah adalah protein kinasetergantung cGMP yang dikenal sebagai protein kinase G (PKG). Pada masa sekarang ini sudah lebihbanyak target molekul tambahan untuk NO dari endotel yang diidentifikasi.waktu paruh yang relatif pendek dari NO membuat perkiraan bahwa terdapat kemungkinan suatubentuk tersimpan dari NO yang membantu menentukan kadar dasar dari NO dan memungkinkan  kerja NO terjadi ditempat yang jauh dari lokasi sintesanya (9). Pengaktifan kembali nitrogen oxidedengan kelompok sulfhidril yang telah digolongkan dengan baik, dan berbagai nitrosothiol, termasukprotein yang dimodifikasi oleh NO merupakan kandidat kemungkinan bentuk tersimpan dari NOsecara in vivo (10). Baik nitrosothiol berprotein maupun nonprotein sudah diteukan pada sel dancairan biologis in vivo. Dibandingkan dengan plasma bebas NO dengan konsenstrasi sekitar 3 nM,konsentrasi dari plasma nitrosothiol adalah sekitar 1 µM, dimana 85 persennya adalahnitrosoalbumin (11-13). S -nitrosothiol dibentuk secara endogen didalam sistem kardiovaskuler dansistem pernafasan (14,15), dan sejumlah konsentrasi mikromolar dari S -nitrosoglutathion didapatkandari paru (16). Kadar plasma dari S -nitrosothiol mungkin menjadi subyek pengaturan yang rumit oleh jalur metabolisme tambahan, misalnya formaldehid dehidrogenase (17).Hemoglobin telah dikemukakan sebagai nitrosoprotein dengan kaitan potensi biologis. Walaupunsudah jelas diketahui bahwa hemoglobin memiliki kemampuan berikatan dengan NO pada gugusheme, juga diperkirakan hemoglobin mengalami nitrosasi pada Cys 93 di protein globin ß untukmembentuk protein nitrosothiol. Ikatan NO oleh hemoglobin pada bagian heme dan sistenilmemungkinkan hemoglobin ternitrosasi untuk membantu sebagai pendonor molekul NO endogendengan cara menghantar NO ke lokasi yang jauh pada sistem vaskuler(18). Bagaimanapun juga,secara in vivo peran dari nitrosothiol dalam menghantar NO dan regulasi tonus vasomotor masihbelum dipahami seutuhnya dan sedang dalam penelitian(19,20).Nitrosothiol berbagi profil farmakodinamik secara kualitatif dengan NO, misalnya stimulasi guanilatsiklase terlarut (21), induksi hipotensi dan relaksasi pembuluh darah, dan mengerahkan efekantitrombogenik dengan menghambat agregasi platelet (22). Namun jalur dimana nitrosothiolendogen menggunakan efek biologisnya masih belum dipahami sepenuhnya. Nitrosothiol mungkinmengalami dekomposisi nonenzimatik spontan untuk melepaskan NO, dapat menyebabkantransnitrosasi dari protein lain, atau secara langsung menggunakan efek nitrergis (23), meskipunbeberapa fakta mengesankan nitrosohemoglobin dapat melepaskan NO (24).Disamping berfungsi sebagai gudang penyimpanan NO, ikatan protein-NO dapat juga berperandalam modifikasi posttranslasi yang penting melalui fungsi isyarat (25). Sebagai contoh,prostaglandin H sintase dan ribonucleotide reduktase dikenal sebagai protein 3-nitrotirosintermodifikasi dimana ikatan dari NO kemungkinan berperan dalam menghambat dengan caraberikatan pada radikal tirosil (26). Penelitian terbaru menunjukkan eNOS menjalankan S-nitrosasidinamis dan denitrosasi (27). Adalah sifat kimia dari NO yang secara unik cocok dengan peran yangdiduga, dimana sifat lipofilik kecil nya memungkinkan untuk menembus struktur protein sambilmenunjukkan reaktifitas dengan biomolekul secara luas.  Jalur nitrosasi mungkin juga mengatur hubungan antara protein dan hemostasis. S-nitroglutasimungkin berinteraksi dengan fibrinogen dan merusak ikatan fibrin tanpa bereaksi secara kimiadengan fibrinogen tetapi kemungkinan diinduksi perubahan konformasi fibrinogen (28). Nitrosasifaktor XIII bisa berupa mekanisme antihemostasis yang dapat melemahkan ikatan fibrin danmembuat clot yang baru lebih mudah terjadi fibrinolisis (29). Mengingat nitrosasi dari tissue-type plasminogen activator  (S-NO-tPA) tidak mempunyai efek pada interaksinya dengan fibrin ataumengkatalis aktivasi plasmin, S-NO-tPA mungkin bertindak ebagai pembawa nitrosothiol dari NOuntuk menghambat platelet dan menyebabkan vasodilatasi pada bagian dari thrombus dimanaendotel setempat kemungkinan tidak berfungsi dan menghasilkan NO dalam jumlah yang kurang(30). ……………..Contoh yang paling menonjol dari fenomena ini adalah pembentukan peroksinitrit melalui reaksi NO dan superoksid. Proses ini dapat berupa mekanisme detoksifikasi superoksid, meskipunperoksinitrit sendiri merupakan spesies reaksi kimiawi yang dapat merubah protein seluler.SUMBER NITRIC OXIDESumber endogen : Nitric Oxide SintaseNO disintesis dalam jaringan mamalia oleh 3 bentuk nitric oxide synthase (NOS), yang masing-masingmemiliki produk gen yang berbeda. Sintase NO pada mamalia merupakan enzim homodimer yangmengandung daerah berikatan heme dari N-terminal, dan daerah redukstase C-terminal, yangdipisahkan daerah berikatan kalmodulin. Daerah N-terminal yang juga dikenal sebagai daerahoksigenase, mengandung bagian ikatan untuk heme (protoporpirin IX), tetrahidrobiopterin dansubstrat L-arginin (31). Daerah oksireduktase flavoprotein C-terminal secara structural mirip dengansitokrom P-450 redukstase dan mengikat  flavin adenine dinucleotide (FAD),  flavin mononcleotide (FMN), dan reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) (32). Karena gabunganberbagai fungsi redoks ini sering, maka produk polipeptida terpisah, kombinasi fungsi oksigenasedan redukstase dari NOS memungkinkan bahwa protein berkembang karena bergabungnya gen. Daerah berikatan kalmodulin mungkin penting dalam “gerbang” aliran electron dari reduktase menjadi oksigenase (33). Fakta bahwa NOS berikatan dengan lima kofaktor redoks aktif   – lebihbanyak dibanding enzim lain yang diketahui- menyatakan sebuah mekanisme katalisis yang rumit.NOS mengkatalis oksidasi 5 elektron nitrogen guanidine dari L-arginin, walaupun kebanyakan reaksiNADPH dan flavoprotein meliputi sejumlah electron yang seimbang. Katalisis NOS berjalan 2 langkahmonooksigenasi yang berbeda, dimana masing-masing memuat transfer elektron menuju molekul  oksigen. Pada langkah pertama, 1 molekul NADPH berpindah melalui FAD dan FMN (34), 2 molekulelektron menuju oksigen terikat heme, dimana bereaksi dengan L-arginin membentuk 1 molekulmasing-masing dari ω -N-hidroksi-L-arginin dan air (35). Pada langkah kedua, 0,5 molekul NADPHmemindahkan elektron ke oksigen terikat heme lainnya, dimana bereaksi dengan ω -N-hidroksi-L-arginin untuk melepaskan 1 molekul masing-masing dari NO dan L-sitrulin. Peran daritetrahidrobiopterin sebagai enzim kofaktor masih belum jelas: beberapa percobaan menduga bahwahal tersebut bukan secara stoikiometri, namun secara katalisis, dimana data yang bertentanganmengindikasikan adanya peran kofaktor ini dalam setiap siklus katalisis sebagai donor elektron (36).Terdapat bukti bahwa beragam isozim NOS menjadi tidak berpasangan dan menghasilkan superoksiddaripada NO ketika tetrahidobiopterin kurang atau terkosidasi (37).
Related Search
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks