Medicina di domani ed etica di ieri? Giuseppe Remuzzi Bergamo, 19 novembre 2008

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Medicina di domani ed etica di ieri?Giuseppe RemuzziBergamo, 19 novembre 2008TRAPIANTO DI RENEI primi trapianti di reneNel 1951 il dottor David Hume e i suoi collaboratori all’Ospedale Peter Bent Brigham di Boston, eseguirono il primo trapianto di rene da un donatore cadavere, in un paziente che stava per morire per insufficienza renale acutaIn quell’anno e nel successivo Hume, in collaborazione con il dott Merrill, eseguì altri 9 trapianti da un soggetto ad un altro, posizionando il rene trapiantato nel braccio o nella coscia del riceventeTRAPIANTO DI RENEL’idea dei gemelli identiciSempre a Boston nel 1954 il dottor J.P. Merril e il dottor J.E. Murray ragionarono che i gemelli identici, come non rigettavano il trapianto di cute, non avrebbero dovuto rigettare neppure il reneLa messa a punto della tecnica chirurgicaDopo molti esperimenti sull’animale il dottor Murray del Peter Bent Brigham Hospital di Boston riuscì a mettere a punto una operazione perfetta e fu possibile stabilire che il rene trapiantato funzionava proprio come quello normaleThe only remaining problem was the ethical decision concerning the removal of a healthy organ from a normal person for the benefit of someone else23 Dicembre 1954, ore: 8.00Ospedale Peter Bent Brigham di Boston HEART TRANSPLANT RECIPIENT CLIMBS THE MATTERHORN (Swiss Alps)42-year-old Kelly Perkins becomes the first person with a heart transplant to ascend the 4478-m peakThe Matterhorn in Zermatt, Switzerland Lancet, 2003LA MEDICINA E’ CAMBIATA DI PIU’ NEGLI ULTIMI ANNI CHE NEI PRECEDENTI 2000Si scopre in Italia un farmaco anticancroViene usato per la prima volta il Pentothal in anestesiaWatson e Crick scoprono la struttura del DNAPrimo tentativo di dialisi Primo sulfamidicoSi scopre che il fumo provoca il cancroPrimo trapiantoPrimi vacciniPrimi interventi a cuore apertoIsolato il virus HIV193419501969193219531954195619601983Nature, April 25, 1953Oltre alla pagina di Watson e Crick il 25 aprile 1953 Nature pubblicò due lavori sul DNAGli altri - Wilkins, Stokes, Wilson, Franklin e Gosling - ci misero i datiWatson e Crik fantasia, audacia, fortuna e forti appoggi di qua e di là dell’oceanoUn giorno DeBakey ha un dolore violentissimo al pettoL’aorta - la sua questa volta - si sta lacerando, ma non si trova un anestesista disposto ad addormentarloRischio troppo alto - dicono - e si capisceDeBakey ha 97 anni (e nessuno ha voglia di passare alla storia per quello che lo ha fatto morire in sala operatoria)Intanto DeBakey si aggravaGeorge Noon, uno che con DeBakey aveva lavorato per 40 anni, sa che non c’è alternativaO si opera, o DeBakey muoreL’anestesista alla fine si trovaE non basta. Pare che DeBakey avesse firmato un foglio “niente rianimazione se mi capita di essere in coma”Chiedono al comitato etico, ma quelli non sanno che pesci prendere (succede spesso quando si chiede ai comitati etici di rispondere o si o no)Così nessuno decide… anzi decide la moglieDeBakey dopo la chirurgia finisce in rianimazioneUna macchina che respira per lui, un foro nello stomaco per alimentarlo, e serve la dialisiSi va avanti così per settimane senza che DeBakey torni in seNew York Times, December 25, 2006“Sono felice che l’abbiano fatto” ha detto a Lawrence Altman del New York Times a proposito dei chirurghi che hanno deciso di operarloIl bello è che nemmeno si ricordava di aver firmato il foglio con scritto di non rianimarlo“I dottori - ha detto - in casi così devono sapere decidere senza bisogno di comitati”Questa storia mette un po’ in crisi tanto argomentare su quello che si dovrebbe fare per ammalati gravi che non possono decidereMedici bravi, che conoscono bene i loro ammalati, e buon senso, delle volte fanno meglio del testamento biologico (per DeBakey, quanto meno è stato così)“i comitati etici stanno ormai creando solo ostacoli che rendono quasi impraticabile la ricerca clinica”Jonathan Baron, “Against Bioethics”The MIT Press, CambridgeSono quasi sempre privi di qualsiasi autorevolezza e autorità, si fondono su intuizioni e sulla tradizioneNon tengono in alcun conto le conseguenze delle loro azioni (possono assumere orientamenti irragionevoli ad esempio sui bambini)The ethics industry is now one of the most unethical aspects of medicine, because it has lost sigh of the fact that clinical innovation is an ethical imperativeand also a financial oneEdvard Munch, Malinconia, 1906 John Cade’s discovery of the benefits of lithium could never have occurred nowHis science was apparently poor, his toxicology was non-existent, and his sample size was hopelessly small Horrobin, Lancet, 2002Sulphonamides, penicillin, cephalosporins, neuroleptics, antidepressants, antileukemia drugs, and steroids, had modern systems of research control been in place, not one of these discoveries would have been made Aveva ragione Nietzsche quando ne ‘La Gaia Scienza’ affermava che la filosofia critica di Kant è un’apologia dei pregiudizi popolari cioè del senso comune scritta in modo incomprensibile alle persone di senso comune?Gilberto Corbellini2,500,0001,2001,0002,000,0008001,500,000$ ( billions)6001,000,000400500,000200002001-20101981-19901991-2000199020002010DIALYSIS POPULATIONGLOBAL MAINTENANCETEN YEAR MEDICAL COSTSLysaght, J Am Soc Nephrol, 2002PROGRESSION OF RENAL FAILURE IN 9 DIABETICS80
  • GFR
  • ml/min/month0.2601/Cr x 10 3(µmol/l)4020
  • GFR
  • ml/min/month5
  • GFR
  • ml/min/month2001020304050Time(months)Modified from Jones et al., Lancet, 1979RamiprilRamipril45D GFR = -0.44 ± 0.5440D GFR =- 0.10 ± 0.50 GFR(ml/min/month)3530D GFR = -0.81 ± 1.12D GFR = -0.14 ± 0.8725ConventionalRamiprilFOLLOW-UPCORERuggenenti et al., Lancet, 19980,10 ml/min/monthCorriere della SeraVENERDì 16 OTTOBRE 1998NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIESRamipril (n = 20)ProteinuriaGFR370260g/24 hoursml/min1504000612182406121824monthsmonthsREIN-2 study338 patients with non-diabetic chronic renal disease and proteinuria > 1 gr/24 hour, Cr. Cl. < 70 ml/minRamipril +Felodipine4540Ramipril3530Subjects with ESRD (%)25140p < 0.00192015Follow-up SBP(mmHg)130105R+FR1200061218243036424854Follow-up (months)Ruggenenti et al., Lancet, 2005A CASE-CONTROL STUDY OF SINGLE OR DUAL RAS INHIBITION IN PATIENTS WITH NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIESRamipril (n = 20)Benazepril + Valsartan (n = 20)ProteinuriaGFR370260* p < 0.01g/24 hoursml/min150****4000612182406121824monthsmonthsSEVERE PASSIVE HEYMANN NEPHRITIS (UNINEPHRECTOMY)800Treatment for 10 months (start treatment at 2 months)600Urinary protein excretion(mg/day)*400200*0 8060Glomerulosclerosis(%)40**20*0LisinoprilLis + AII-RALis + AII-RA+CerivastatinControlVehicleZoja et al., J Am Soc Nephrol, 2002Losartan 50 100 mg/dayHydrochlorotiazide 25 mg/dayRenal biopsy *Low sodium 2 g/dayEnalapril2.55 mg/day20 mg/dayAZA 100Prednisone 255 mg/day5 mg/day10MPDGFR (ml/min)826.625.224.323.924.221.122.121.3Proteinuria (g/day)6342Serum creatinine (mg/dl)21002006200419941996199820002002* Severe chronic glomerulopathy with no signs of disease activityThe Remission ClinicREIN-1/REIN-2605040Cumulative incidence of patients with ESKD (%)30P < 0.00152010Remission Clinic006121824303642485460667278monthsRuggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 2008Design: Systematic review of randomized controlled trialsData sources: Medline, Web of Science, Embase, and the Cochrane Library databasesStudy selection: Studies showing the effects of using a parachute during free fallMain outcome measure: Death or major trauma defined as an injury severity score > 15No randomized controlled trials of parachute use have been undertakenThe basis for parachute use is purely observationalThe parachute industry has earned billions of dollars depending on belief in the efficacy of their productREGRESSION10 patients with increasing GFRP = 0.01Proteinuria(pre vs post break point)65GFR(ml/min/month)-0.21 + 0.09+0.49 + 0.196005550GFR (ml/min/month)45-2040%35-403025Break point20-60-30-20-100102030monthsRuggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 1999 MWF 50WMWF 60WMWF+LIS 50-60 wRemuzzi A. et al., Kidney Int, 2006INSIGHT INTO ACE-INDUCED RENAL REPAIR/ANGIOGENESISRenal cellsAdult differentiated Resident progenitor/stemEndothelial progenitor and/or bone marrow-derived stemExtra renal cellsA lot of people think that scientists do not respect ethical and human values and consider science as something in conflict with faith Davvero “la scienza non è in grado di elaborare principi etici”?Tutt’altro, l’etica è parte integrante della scienza e “ci richiede di essere consistenti e di giustificare quello che facciamo e le interpretazioni che diamo ai fenomeni biologici”Da qualche tempo gli scienziati lavorano per ottenere staminali “etiche”E’ per venire incontro alla sensibilità di chi pensa che l’embrione sia già un bambinoUna possibilità è prendere cellule da embrioni che hanno smesso di crescereIn natura solo una piccola parte degli ovociti fecondati trova le condizioni per svilupparsiPiù spesso non succede e l’embrione smette di crescereQuegli embrioni sono mortiMa la morte di un embrione non è la morte di tutte le celluleCellule di embrioni morti possono crescere in laboratorio, e allora dovrebbe essere possibile usarle, proprio come si fa con gli organi dei cadaveri per il trapiantoAugust 2006,August 2006, NATURE on lineHuman embryonic stem cell lines derived from single blastomeresIrina Klimanskaya, Young Chung, Sandy Becker, Shi-Jiang Lu & Robert LanzaScientists from Massachusetts, led by Robert Lanza, applied a technique already used in fertilization clinics to obtain human embryonic stem cellsPrelevare una cellula per diagnosi pre-impianto da un embrione di due giorni che è fatto di otto-dieci cellule soltanto, è tecnica di routineSe ne sono fatti più di mille di questi interventi e l’embrione può sopravvivere (non succede sempre, ma questo nemmeno per la fecondazione naturale)Robert Lanza da una cellula di embrioni di due giorni ha ottenuto cellule staminali embrionali pluripotenti, che possono cioè dare origine a qualunque organo e tessutoPrima, le cellule embrionali si prendevano dalla blastocisti (che è fatta di 150 cellule circa) e questo distruggeva l’embrionePro-life official dismisses new stem-cell announcement as a shamBy Nancy Frazier O’BrienCatholic News ServiceAvvenire Giovedì, 12 ottobre 2006Staminali “etiche”. Col trucco Corriere delle Sera, domenica 3 settembre 2006“NATURE” E GLI EMBRIONIDate tempo alla scienzaIrina Klimankaya (è lei che ha fatto il lavoro) ha prima separato le cellule dell’embrione e poi le ha tenute in coltura fino a otto mesi senza che perdessero le loro caratteristicheQuesto è stato fatto, questo c’è scritto sul lavoro di NatureQuegli embrioni lì non sono sopravissuti, ma non era quello l’obiettivo del dottor LanzaLui voleva fare tante cellule embrionali da una, presa da un embrione di otto-dieci cellule, proprio come si fa nelle cliniche della fertilità dopo la fecondazione in provettaJanuary 2008January 2008, Cell Stem CellAbout one year has been passed before the same researchers demonstrated that the embryo subjected to the single cell biopsy for cell line derivation can survive and develops normally up to the end of the pregnancyGENERATION OF ISOGENIC PLURIPOTENT STEM CELLSPluripotent cell types(can give rise to cells of the body)FibroblastMesechyme cellHepatocyteGastric epithelial cellReprogramming* by 4 factor: - Oct4, - Sox2, - Klf4 - cMyciPS cellsES cellsBlastocyst stage embryo* Retrovirus, highly risky for tumour induction, are used to deliver genes into the cells and to allow their integration into DNABang et al., Science, 2008Science 25 September 2008Induced pluripotent stem cells generated without viral integrationMatthias Stadtfeld, Masaki Nagaya, Jochen Utikal, Gordon Weir, Konrad HochedlingerScience 9 October 2008Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectorsKeisuke Okita, Masato Nakagawa, Hong Hyenjong, Tomoko Ichisaka, Shinya YamanakaNATURE BIOTECHNOLOGY ADVANCE ONLINE PUBLICATION 17 October 2008Efficient and rapid generation of induced pluripotent stem cells from human keratinocytesTrond Aasen, Angel Raya, Maria J Barrero, Elena Garreta, Antonella Consiglio, Federico Gonzales, Rita Vassena, Josipa Bilic, Vladimir Pekarik, Gustavo Tiscornia, Michael Edel, Stèphanie Bouè, and Juan Carlos Izpisùa BelmonteWill this really be the case?Probably not, at least for nowThese systems are low efficientTo deliver genes for reprogramming adult cells, Japanese researchers performed gene transfection thousands of times to get one cell expressing themClearly, such an approach has no chances to be used in the clinical practiceUp to that time, The Lancet wrote, research on embryonic stem cells has to go onNon considerare più gli scienziati come persone che stanno dall’altra parteSforzarsi di capire il metodo con cui funziona la scienza e le sue regoleSe chi ha paura dei passi avanti della ricerca avesse più familiarità con le cose della scienza, si renderebbe subito conto che sono proprio gli scienziati a poter trovare le soluzioni ai problemi dell’eticaE c’è un’altra buona ragione per chiederglielo, sono i soli che lo possono fare davveroThese slides are belonging to Giuseppe Remuzzi, M.D.Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Bergamo, Italy.Using these slides is only authorized by mentioning the source
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